В основу сюжета игры положена борьба между выжившими после эпидемии людьми и ордами инфицированных людей-зомби, которыми управляет AI. Вирус, о причинах и истории появления которого ничего не известно, затронул практически все население Земли. Игра состоит из пяти кампаний и одной дополнительной карты. Каждая кампания — группа уровней, которые должны пройти Выжившие чтобы вызвать помощь и покинуть населённую инфицированными территорию на эвакуационном транспорте (вертолёт, корабль, самолёт, бронетранспортёр военных или грузовик). Уровни связаны между собой «безопасными комнатами» (англ. safe rooms), «убежищами». Как только выжившие заберутся внутрь комнаты и запрут дверь, уровень закончится, а следующий уровень начнётся в этой же комнате, но с надежно запертым старым выходом и доступным новым. Такие комнаты содержат оружие, боеприпасы, аптечки и надписи на стенах от прошлых выживших, которые были в этой комнате. Кампания проходится четырьмя персонажами — от одного до четырёх людей, недостающие игроки заменяются ботами. В игре за каждую сторону (за Заражённых можно играть только в режиме Сражение) может играть до 4 человек, тем не менее существуют специальные плагины, позволяющие обойти это ограничение и увеличить максимальное число игроков в несколько раз (известны серверы где за каждую сторону в Сражении может играть до 16 человек). В дополнительной кампании Последний рубеж, состоящей из одной карты Маяк, можно играть только в режиме Выживание.